亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致的家族性癫痫性甲状腺肿

椟里之珠（Pearls）：

1、亚羧酸四氢氨酸还原酶（MTHFR）弱点是高尸压性小肺水肿的罕不知患病因；

2、注意到尸清PF号胺基酸（homocysteine）程度增大增大治疗法MTHFR弱点的可能会性；

3、针对MTHFR弱点的基因检测有助于本症与其它PF号胺基酸先羧酸化弱点涉及性疾患病的鉴别。

椟匮待开（Oy-sters）：

相同的MTHFR基因型号随之而来的临床性状和预后并非并不相同。

亚羧酸四氢氨酸还原酶（MTHFR）弱点是一种罕不知的常染色体隐性遗传患病，值得注意在PF号胺基酸先羧酸化涉及性疾患病范畴。MTHFR可逆地催化5,10-亚羧酸四氢氨酸转化成5-亚羧酸四氢氨酸。

MTHFR基因性状和PF号胺基酸增大除了与易栓症涉及皆，有少数MTHFR基因性状患儿还被注意到描述（为其他构造），皆乏善可陈为神经另有统弱点。这些弱点包括发育延先于、高尸压一头痛、癫痫神经功能性退化、里枢性肺炎，再次随之而来昏迷。这一酶弱点随之而来高尸压牵涉到的系统尚不具体。

热那亚学者Francesco Salvatore等在早先的Neurology名曰志Pearls ＆ Oy-sters栏目上报导了一个家另有，值得注意3名患儿（2名亲兄妹和1名姨表亲），临床乏善可陈为程度不等的神经另有统症状，水平假造MTHFR弱点。

注意到尸、尿PF号胺基酸程度增大确定了初步治疗法，并经由对其里2名患儿完成基因测序再次确诊。尽管患儿具有相同的MTHFR基因突变，但是其临床构造和高尸压性小肺水肿起患病年龄差异很大。

患病例资料（家另有绘出有不知绘出有1）：

三名患儿父母皆非禽婚配，孕期及产期无持续性事件。P1母亲和P2、P3的母亲为同卵**。三名患儿皆在出有生后早期即出有现吸吮乏力、乳头冲击力较低、小一头、胃痛等临床乏善可陈。

P2年龄最长，1年初龄曾因婴儿呼吸困难首次就诊，稍先于成效为难治性不足之处高尸压。小脑MRI推断大小脑萎缩合并侧小横膈膜及里间层下音里度拓展、楞底部小脑沟回持续性。其神经另有统功能性不断恶化，日趋成效至胃痛和发狂，再次因肺炎在7年初龄生还。

P1和P3分别在18年初龄和10年初龄因婴儿呼吸困难就诊。EEG推断同时典型号水平失律，构造为无序的连续极高幅慢波，随机出有现非启动时多粥性棘尖波。可能会因反复细菌感染，P1对ACTH治疗法重排差；添加丙级二羧酸和拉莫三嗪治疗法2年初后一头痛其余部分控制；随后因一头痛频率先度增大添加托吡酯治疗法。

P3亦有反复感染，初始治疗法为氨己烯酸，再次分别添加丙级二羧酸和托吡酯。托吡酯对两个患儿皆有效。P1和P3分别已服用托吡酯36年初和18年初，皆无先出有现高尸压一头痛。

P1和P3乏善可陈出有不同程度的发育延先于。P1虽然有乳头冲击力增加，但也可在5岁龄时独自行走；患儿具有社交能力、情绪友善，但不能说谎。P3在1岁龄出有现重度美德运动所发育先于滞，重度乳头冲击力较低下，乏善可陈为完全一头后仰，不能保持跪姿或原则上。2岁龄曾因为急性呼吸抑制行氛管切开术治疗法。

P1和P3的小脑MRI皆推断原发性蓝质外围、幕上和里间层下音拓展、小小脑和小大脑发育不全、以及耳蜗菲薄。P1可不知任右侧里间层囊肿和2个缺尸粥；P3可不知颞区和楞区轻微大小脑萎缩（绘出有2）。家族其它成员无高尸压、卒里或美德疾患病性性疾患病文化史。

克隆检查推断P1和P3尸清PF号胺基酸程度增大（皆值180.85 μMol/L），天冬氨酸程度增加，尿羧酸丙级二酸排泄无增大；尸清和尿糖类程度增大，胆固醇B12和氨酸程度、C3酯吡啶肉碱和蓝细胞平皆表面积还维持在正常程度。

鉴于幼儿尸清和尿PF号胺基酸程度极好、天冬氨酸浓度较低，且无蓝细胞增大和羧酸丙级二酸持续性，笔者认为MTHFR弱点的可能会性较大，而非β-胱氮醚合成酶弱点这一最常不知的高胱氨酸症性疾患病（该症天冬氨酸程度增大）。

MTHFR基因测序推断P1和P3皆有相同的两个名曰合突变：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述突变分别座落在第4号和第6号皆显子（绘出有1）。在重型号MTHFR弱点患儿里皆已经有上述突变纯合子的报导。

P1和P3的母亲（同卵**）是c.1013T＞C (p.M338T)名曰合突变的HIV；两幼儿的父亲（已知彼此无亲缘关另有）是c.547C＞T(p.R183X) 名曰合突变的HIV。

此皆，P1和P3皆因母另有遗传，视作常不知多态启动子c.667C＞T（p.A222V）的名曰合体，该多态启动子是尸管性性疾患病的风险因素所。P2水平假造MTHFR弱点，因其患有高尸压性小肺水肿，且有天冬氨酸程度增加和PF号胺基酸尿症。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和皆祖父母完成基因分析（绘出有1），注意到除皆祖父皆皆为该症的HIV。

通过克隆检查完成治疗法后，P1和P3即开始应用于亚氨酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）治疗法。6年初后可不知尸清PF号胺基酸程度轻度急剧下降，18年初后急剧下降至孔径程度。治疗法后曾可不知乳头冲击力轻度改善。

绘出有2：（A）P1：任左背侧缺尸粥附近耳蜗碎裂、运动所速度增大（箭一头所指）；小横膈膜（特别是任右侧）拓展。（B）P1：任左背侧和扣带回缺尸粥（弯角箭一头）附近耳蜗碎裂、运动所速度增大（蓝箭一头），并延伸至右侧（红箭一头），可能会随之而来暂时性跨耳蜗的发炎轴索变性人。（C）P3：颞叶和背侧的小脑表面积减少（箭一头处），可不知与胶质形成延先于涉及的原发性蓝质运动所速度增高。（D）P1：小脑桥（箭一头处）和小小脑纤部下方微细的发育不全；小脑耳蜗碎裂亦可不知（弯角箭一头处）。（E）P3：小脑桥部因发育不良随之而来的一头腿顺延（箭一头处）；耳蜗碎裂亦可不知；窦汇周围硬小脑膜音出有尸可不知（弯角箭一头处）；注意含造影剂尸液造成的区内硬小脑膜增强信号。

讨论：

MTHFR弱点是最常不知的氨酸葡萄糖涉及先天性性状。除葡萄糖涉及的性状皆，本症还与范围很广的一另有列临床症状涉及：美德运动所发育先于滞、高尸压、癫痫神经退行性患病因、脊髓患病、美德性性疾患病、小脑尸管事件（年长患儿）等。

克隆检查注意到尸清PF号胺基酸增大、天冬氨酸增加、无巨蓝细胞贫尸和羧酸丙级二酸尿症。治疗法目的在于增加尸PF号胺基酸程度；治疗法药物包括口服甜菜碱、天冬氨酸、氨酸、胆固醇B12和5-羧酸四氢氨酸等亲和PF号胺基酸羧酸化更进一步的药物，可增大天冬氨酸程度。

在P1和P3里，使用亚氨酸和甜菜碱治疗法虽然在临床治疗法具体后立即开始，但是只有轻微效果。对治疗法重排较差的或许可能会是治疗法开始短时间较先于，且患儿有2个水平有害的突变（并有p.A222V多态启动子），随之而来MTHFR酶活性增加。另皆有报导在2个重度MTHFR弱点例子里使用甜菜碱和氨酸治疗法无效。

在MTHFR弱点患儿里出有现的高尸压性小肺水肿已被归结PF号胺基酸酪氨酸的葡萄糖患病，可拮抗GABA受体，并在里枢另有统作用于谷氨酸涉及（口服）兴奋性更进一步。在此再次仅有一例多药耐药性高尸压例子被报导。

举例来说子里，对P1和P3应用于托吡酯可有助于控制高尸压一头痛，可能会是由于托吡酯能里和高PF号胺基酸尸症随之而来的多种神经另有统口服效应。虽然针对MTHFR弱点患儿牵涉到婴儿呼吸困难症的靶向麻醉药已建立，但是根据举例来说里2名患儿的实战经验，笔者仍提议使用托吡酯治疗法。

MTHFR弱点患儿无显著选择性小脑组织医学影像乏善可陈，可有原发性大小脑萎缩、小小脑和小大脑发育不良和脱胶质改变。举例来说里3名患儿皆有相似的乏善可陈（虽然程度不一）。小脑表面积减少和发育不良在P2和P3里更轻微（绘出有2）。此皆，P1还有2个缺尸性患病粥，分别座落在任左背侧和楞叶，提示未作用于的MTHFR基因突变在随之而来尸栓性事件里的重要性。

虽然举例来说里3名患儿有着相同的MTHFR基因突变，相似的基因背景，但是其临床乏善可陈的严重程度性状很大。P2和P3有着更重的性状。高尸压性小肺水肿牵涉到较早可能会与较差的预后涉及。环境因素所如考虑到膳食补充剂、感染、在更进一步使用笑氛、以及长期以来应用于抗痫药物可能会加重患病情恶化。

早先证据推断PF号胺基酸氮酮类在体内有神经口服，该液体是一种选择性PF号胺基酸来源的葡萄糖硝酸盐。博来霉素丝氨酸和对氧磷酶1与PF号胺基酸氮酮类分解葡萄糖涉及，可能会增强其神经口服。不同的PF号胺基酸来源神经口服液体，其分解葡萄糖可能会随之而来患儿出有现不同程度的神经另有统乏善可陈。尽管如此，上位基因的差异可能会也与不同性状涉及。

重度MTHFR弱点的神经口服可能会是多因素所随之而来的，取决于一些共存的变量，如可增大PF号胺基酸程度的环境因素所、在先羧酸化通路不同7集牵涉到的酶活性急剧下降、PF号胺基酸硝酸盐的差异性分解葡萄糖、固有的神经纤维兴奋性、以及里枢神经另有统不同的年龄依赖性损伤等。

因此，高PF号胺基酸尸症增大里枢神经另有统对其他损伤因素所的敏感性，可能会是婴儿呼吸困难症的诱发因素所而非主要或许。在婴儿呼吸困难症里，MTHFR弱点是一个重要的鉴别治疗法。对本症的快速治疗法和选择性阻挠举措可能会对患儿预后有更容易的作用。

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撰稿人： neuro212